De uit-schakelaar van het schizofrenie-gen
Bastienne Wentzel

1 juni 2007, Conceptuur

Vorige maand ondertekenden drie partijen de tweede onderzoeksovereenkomst binnen het Top Institute Pharma. De Universiteit Leiden/LACDR, het UMC St. Radboud Nijmegen en het Deense farmaceutische bedrijf Lundbeck sloten een overeenkomst voor de uitvoering van een vierjarig fundamenteel onderzoek naar schizofrenie.

De huidige antipsychotica voor behandeling van schizofrenie zijn in de jaren vijftig ontwikkeld en sindsdien niet meer fundamenteel veranderd. Naar schatting een derde van de patiënten heeft baat bij deze dopamine-blokkers. De groep schizofreniepatiënten - in Nederland naar schatting 60.000 tot 80.000 - is echter zo divers dat voor mensen die niet reageren op de huidige medicijnen vrijwel geen goede alternatieven voorhanden zijn. Het onderzoek richt zich op een geheel nieuwe aanpak van de ziekte.
Gerard Martens, hoogleraar moleculaire fysiologie van dieren aan het UMC St Radboud in Nijmegen is één van de academische partners in het TI Pharma-onderzoek. Hij heeft recent bij ratten een gen ontdekt  dat codeert voor een component van gammasecretase, een belangrijk enzymcomplex in de neuronale ontwikkeling. Ratten met dit gen vertonen een aantal biologische afwijkingen die ook bij schizofreniepatiënten worden gevonden. Dit geeft uitzicht op een nieuw onderzoeksmodel , waarmee nieuwe aangrijpingspunten voor geneesmiddelen voor schizofrenie te typeren zijn. "Wij willen de kennis die we hebben vergaard  vertalen naar de situatie in de mens," zegt Martens. "Het moeilijke is dat we allemaal genetische variatie vertonen. Dat betekent niet dat iedereen met dit gen schizofreen wordt. Invloeden uit de omgeving bepalen dat uiteindelijk. Wat ik interessant vind aan dit onderzoek is dat niet alle schizofrenie-patiënten hetzelfde zijn. Wij willen de subgroepen identificeren aan de hand van genetische variatie. Als je een patiënt kan indelen naar subgroep kun je de juiste medicatie geven."
Ron de Kloet, hoogleraar medische farmacologie aan de Universiteit Leiden en verbonden aan het LACDR en specialist op het gebied van stresshormonen, is de tweede academische partner. Hormonen die de werking van genen reguleren worden (ook) uitgescheiden in geval van stress. Eén van de stressmomenten waarbij dat gebeurt kan de zogenaamde adverse early life experience zijn, een slechte ervaring op jonge leeftijd. Uit onderzoek blijkt dat een adverse early life experience ook een grote risicofactor vormt voor stress-gerelateerde aandoeningen zoals depressie of schizofrenie. De Kloet onderzoekt dit mechanisme.
Zo'n anderhalf jaar geleden hoorde Erik Bardrum Nielsen, director Target Research bij Lundbeck R&D, via contacten met De Kloet van de mogelijkheid om binnen het TI Pharma samen te werken met Nederlandse universiteiten. "Het onderzoek naar nieuwe targets voor schizofrenie heeft een hoog risico. Het duurt jaren voordat er een bruikbaar medicijn geproduceerd zou kunnen worden. Maar we realiseerden ons dat we deze kans moesten grijpen willen we voorop blijven lopen op het gebied van schizofrenie," legt Nielsen uit. Lundbeck zal de ontdekkingen die uit het onderzoek komen om kunnen zetten in medicijnen, verwacht Nielsen.
Doel van het onderzoeksprogramma is om antipsychotica te ontwikkelen met een geheel nieuw werkingsmechanisme. "We zoeken de schakelaar om het gen uit te zetten," vat De Kloet het doel samen. "Als we over vier jaar een aantal drugtargets hebben geïdentificeerd en gepatenteerd is dat voor ons voldoende om te gaan screenen," zegt Nielsen. "De kracht van dit onderzoek is het combineren van alle expertise," vindt De Kloet. "Martens heeft een enorme hoeveelheid kennis over de regulering van deze genen, Lundbeck heeft de ervaring met preklinisch onderzoek van antipsychotica en wij hebben de kennis over stresshormonen. Het is stimulerend om een instituut als TI Pharma achter ons te hebben. Het creëren van industriële activiteit is een toegevoegde waarde."
De financiering van het onderzoek, vier miljoen euro over vier jaar komt voor de helft van de Nederlandse overheid. Lundbeck draagt een kwart bij en de beide Nederlandse universiteiten dragen samen de rest van de kosten. Voor dit bedrag zullen aan elk instituut drie of vier wetenschappers aan het onderzoek gaan werken.



Lundbeck
Lundbeck is een Deens farmaceutisch bedrijf opgericht in 1915 met wereldwijd ongeveer 5000 werknemers. Het bedrijf is in handen van een stichting. Sinds de jaren vijftig wordt onderzoek gedaan dat gefinancierd wordt uit de stichting. Het is het enige bedrijf dat zich uitsluitend richt op ziekten van het zenuwstelsel (CNS) zoals depressie, schizofrenie, Alzheimer en de ziekte van Parkinson. www.lundbeck.com

Dit artikel is gepubliceerd in Conceptuur nr. 51, juni 2007.