Afgelopen voorjaar presenteerden onderzoekers van het Erasmus Medisch Centrum in Rotterdam verrassende resultaten in hun onderzoek naar prostaatkanker. Een derde van de gevonden tumoren blijkt slapend (indolent) te zijn. Men weet bijna zeker dat de patiënt er gedurende tien jaar geen last van zal krijgen. Er hoeft dus ook niet geopereerd of bestraald te worden. Op basis van een groot aantal kenmerken van een patiënt zoals leeftijd, familieanamnese, grootte van de prostaat, de biopsie en de PSA-waarde kan men met grote zekerheid vaststellen of een tumor in de prostaat slapend of agressief is. "Er wordt bij deze mannen wel regelmatig gecontroleerd of de tumor tekenen van activiteit vertoont," zegt prof. dr. Chris Bangma, hoogleraar Urologie aan het Erasmus MC.

Grootschalig
De Rotterdamse studie maakt deel uit van de European Randomised Study for Screening of Prostate Cancer (ERSPC). Deze megastudie waaraan ruim 200.000 mannen in acht landen meedoen wil vaststellen of een grootschalig bevolkingsonderzoek naar prostaatkanker bij mannen boven de vijftig jaar het overlijden aan prostaatkanker kan terugdringen. Een zeer relevante doelstelling, vindt Bangma: "Prostaatkanker is onder de mannelijke bevolking de meest voorkomende kanker. Bij de start van de studie werden jaarlijks ten minste 70.000 nieuwe gevallen gediagnosticeerd in Europa. Ongeveer een kwart heeft al uitzaaiingen bij de eerste diagnose, en van de mannen met uitzaaiingen overlijdt de helft aan de ziekte. We hebben het dus over een hele grote groep."

De ERSPC studie is in 1993 van start gegaan. 205.000 mannen in acht Europese landen zijn uitgenodigd om deel te nemen met uitzondering van hen die al aan prostaatkanker leden. At random is bepaald dat een deel van deze mannen niet zou worden gescreend en een deel regelmatig zou worden onderzocht op onder andere PSA gehalte (Prostaat Specifiek Antigeen, zie kader). Inmiddels zijn in ieder land meerdere onderzoeksrondes gehouden. Er zijn meer dan driehonderd wetenschappelijke publicaties verschenen met resultaten van de deelonderzoeken.

"In eerste instantie is veel gepubliceerd over incidentie," zegt Bangma. "Hoe vaak komt de ziekte voor, er zijn verschillen geconstateerd tussen noord en zuid Europa die we nog niet kunnen verklaren. Vervolgens zijn de methoden voor screening, met name de PSA bepaling geanalyseerd. PSA blijkt een goede voorspeller voor het bestaan van prostaatkanker en een goede indicatie om biopten te doen. Bij een herhalingsonderzoek valt echter de kracht van deze serumbepaling weg. Ook hebben we gezien dat mannen met een PSA-gehalte lager dan 1 ng/ml gedurende acht jaar niet gescreend zouden hoeven te worden. Daarmee wordt hun angst voor prostaatkanker voor een groot deel weggenomen. Verder heeft het uitstellen van het herhalingsonderzoek een belangrijk economisch effect. Ten slotte hebben we vastgesteld dat een screening-interval van vier jaar in de Nederlandse situatie veilig is. Je hoeft dus niet elk jaar een onderzoek te doen."

Stapsgewijs protocol
Een belangrijk recent resultaat is de genoemde constatering door de Rotterdamse onderzoekers dat een groot deel van de gevonden tumoren hoogstwaarschijnlijk nooit zullen uitgroeien tot symptomatische of dodelijke kankers. Voor deze patiënten wordt een risicoprofiel opgesteld aan de hand waarvan een voorspelling kan worden gegeven op het bestaan van kanker. Zo'n risicoprofiel is tevens een nieuwe manier van het bepalen van een strategie voor wel of niet behandelen van een patiënt. Nu nog bepaalt de patiënt samen met de huisarts en de uroloog op basis van lichamelijk onderzoek, het PSA-gehalte en zijn dossier of er verdere vroegdetectie of behandeling van een eventuele tumor moet plaatsvinden. Een gestructureerd protocol is niet voorhanden.

Uit de ERSPC studie wordt nu zo'n protocol opgesteld. Bangma legt de opbouw van het algorithme uit: "De risicoberekening speelt zich op verschillende niveaus af. Het eerste begint met de leeftijd van de man, de familieanamnese en eventueel plasklachten. Hieruit kan de arts een kans berekenen op het bestaan van kanker. Op basis van die kans kan de huisarts besluiten een PSA bepaling te doen. De uitslag daarvan bepaalt de kans op het hebben van een positieve biopsie. Samen met de huisarts wordt beslist of een uroloog deze biopsie moet verrichten. Op basis van de gegevens van de biopsie bepaalt de arts in geval van kanker weer het risico op een slapende dan wel een actieve tumor. Aan de hand daarvan kan een behandeling worden gekozen. Het protocol werkt met duidelijke stappen die samen met hulpverleners worden doorlopen."

Het protocol van de risicoprofilering zal een kleiner aantal behandelingen opleveren, verwacht Bangma. "Dat is ook wat we in studieverband zo goed mogelijk willen aantonen. We hebben al enige berekeningen uitgevoerd. Die geven aan dat er een kostenbesparing van twintig procent mogelijk is. De komende jaren zal deze berekening binnen de studie nauwkeurig worden gecontroleerd. Daarvoor ligt al een subsidieaanvraag bij de financiele ondersteuners van ERSPC, onder andere KWF en NWO."

Met het vrijkomen van meer gegevens uit de studie willen de onderzoekers nog beter kijken naar de waarde van de markers die gebruikt worden, zoals PSA. Vragen als: wat betekent het als je meerdere PSA bepalingen achter elkaar doet en zijn er misschien nog andere biomarkers en wat is hun betekenis zullen nog beantwoord moeten worden. Het Europese P-Mark programma waarvan Bangma coördinator is levert  hieraan een bijdrage. Dit drie jaar durende wetenschappelijke project zoekt naar diagnostische en voorspellende biomarkers voor prostaatkanker in de eiwitten in het bloed. Een van de vijf subprojecten van het programma houdt zich bezig met de identificatie van risicogroepen en gebruikt daarvoor de data en biomaterialen uit de ERSPC studie. Bangma verwacht ook hiervan belangrijke resultaten. "Het kan zijn dat er markers worden gevonden die niet zozeer voor screening als wel voor therapie van belang zijn. Er is de laatste jaren grote vooruitgang geboekt in technologische mogelijkheden om naar eiwitten te kijken dus ik verwacht wel dat daar dingen uit zullen komen."

Balans opmaken
Over de uitkomst van het ERSPC onderzoek wil Bangma zich nog niet uitlaten. "Wij als onderzoekers worden afgeschermd van de data die betrekking hebben op de controle groep die niet gescreend wordt. Pas als alle resultaten bekend zijn kan ik er iets over zeggen. Ik verwacht dat er een uitkomst zal komen waarin er risicogroepen geïdentificeerd zouden kunnen worden. Maar daar tegenover staat een aantal afwegingen zoals kosten of wellicht de gevolgen van vroegdetectie op de kwaliteit van leven die er uiteindelijk voor zorgen dat de overheid niet kiest voor een bevolkingsonderzoek. Het is voor mij onmogelijk om op dit moment die balans op te maken."

2Vandaag presenteerde in zijn uitzending in juli over het Rotterdamse onderzoek ook de uitkomst van een eigen enquête over prostaatkanker en bevolkingsonderzoek. Meer dan negentig procent van de ondervraagde oudere mannen vindt een grootschalig bevolkingsonderzoek nuttig en zou er aan meedoen. Bangma meent dat dit waarschijnlijk een vervormd beeld geeft van de werkelijkheid. "Over het algemeen is de participatie in een bevolkingsonderzoek ongeveer veertig procent. Negentig procent zou dus erg hoog zijn. De Nederlandse bevolking vraagt wel steeds meer naar zijn risico op een bepaalde ziekte, zoals hart en vaatziekten of bepaalde kankers. Bij elk bevolkingsonderzoek is er sprake van een klein percentage van overbehandeling ten gevolge van het ontdekken van ziekte in een vroeg stadium waarvan men mogelijk geen last krijgt. In het geval van prostaatkanker zou dat momenteel een forse groep kunnen zijn. Als in een derde van de gevallen bij screening een tumor wordt gevonden waarvan men geen klachten krijgt maar die wel wordt behandeld dan is het onverantwoord een dergelijke screeningsprocedure aan te moedigen onder de bevolking. Daarom hebben we met dit onderzoek en de risicoprofilering zo'n belangrijke stap gezet in het mogelijk maken van een screening. Let wel: alleen als dit nuttig is op de andere punten als kwaliteit van leven en verlaging van de mortaliteit. Anders is een grootschalig bevolkingsonderzoek niet aanvaardbaar."

PSA test
PSA in bloed is grotendeels in gebonden toestand aanwezig, het bevat slechts 10-15% vrij PSA. PSA kan gebonden zijn an antichymotrypsine of aan macroglobuline. Deze laatste vorm laat geen bindingsplaatsen vrij op PSA en kan niet met bestaande methoden worden gemeten. Dat betekent dat 85-90% van het immunoreactieve PSA gebonden is aan antichymotrypsine. Zowel vrij als gebonden PSA moet bepaald worden voor een goede indicatie. Ook de verhouding tussen deze twee is belangrijk. Hoe lager de ratio vrij versus gebonden PSA, hoe groter de kans op prostaatkanker.

Een nieuwe techniek die 3e generatie PSA wordt genoemd kan tot tien keer gevoeliger meten dan voorheen. De detectielimiet is verlaagd van 0,05 ng/ml naar 0,005 ng/ml. Dit is belangrijk voor het volgen van patiënten na een radicale prostatectomie (verwijdering van de prostaat). Als deze over een periode van meerdere jaren een verhoging van 0,01 tot 0,02 ng/ml PSA laten zien is er een groter risico op terugkeer van de ziekte. De andere methodes kunnen deze waarden niet meten.

Dit artikel is gepubliceerd in Diagned Magazine, september 2006.