Eenderde van de wereldbevolking is besmet met Mycobacterium tuberculosis, de bacterie die tuberculose veroorzaakt. Meer dan twee miljoen mensen sterven per jaar aan deze ziekte. Een preventief vaccin tegen tuberculose is de beste oplossing voor dit probleem. Het enige vaccin dat beschikbaar is, het Bacille Calmette Guérin (BCG), is een verzwakte stam van Mycobacterium bovis die onvoldoende bescherming biedt. Een belangrijk onderzoeksdoel is daarom het vinden van een nieuw, efficiënt vaccin tegen tuberculose.
DNA vaccins behoren tot een nieuwe generatie vaccins tegen virale en infectieziekten. Het vaccin bevat erfelijk materiaal dat in de cel de aanmaak van antigenen opwekt, in tegenstelling tot een gewoon vaccin dat zelf bestaat uit antigenen. Ze geven sterke cellulaire immuniteit en beschermen tegen infecties, zijn eenvoudig op grote schaal te produceren en zijn stabiel bij het warme klimaat dat heerst in ontwikkelingslanden. In diermodellen zijn goede resultaten geboekt, maar klinische testen bij mensen geven vooralsnog teleurstellende resultaten. "DNA vaccins doden elke denkbare ziekteverwekker in muizen," zegt Maytal Bivas-Benita. "De problemen beginnen bij klinische testen bij mensen."
Bivas-Benita onderzocht twee aspecten van een DNA vaccin tegen tuberculose: het beschermen van het vaccin tegen degradatie en een goede toedieningsvorm van het vaccin. Een manier om DNA vaccins te beschermen tegen degradatie en om gecontroleerde afgifte van het medicijn te bewerkstelligen is om het te verpakken in een drager. De promovenda selecteerde drie verschillende dragers: chitosan nanodeeltjes, kationische emulsies en PLGA-PEI nanodeeltjes (bolletjes van poly(D,L-lactide-co-glycolide) (PLGA) met polyethyleneimine (PEI) op het oppervlak). Het DNA vaccin werd aan de geladen bolletjes gebonden door electrostatische interacties. Bivas-Benita toonde aan dat het DNA vaccin daadwerkelijk door endocytose (migratie door het celmembraan heen) in de cel terechtkwam. Alle drie de dragers bleken het vaccin te beschermen tegen afbraak door enzymen en resulteerden in transgene expressie in de longepitheelcellen. Alle drie de dragersystemen bleken geschikt voor het toedienen van DNA aan antigeen-presenterende cellen.
Toedienen van een vaccin door middel van een injectie brengt het vaccin niet direct op de juiste plaats in het lichaam waardoor de werkzaamheid niet optimaal is. Om de werkzaamheid van het vaccin te verhogen is het direct immuniseren van slijmvliesweefsel een goede methode. Door middel van een aerosol wordt het vaccin in de longen gebracht, op de plek waar het pathogeen aangrijpt. Dit induceert zowel een lokaal effect als een respons van het hele immuunsysteem. Bivas-Benita ontwikkelde een kwantitatieve manier om muizen op een niet-invasieve manier een aerosol toe te dienen met een polyepitoop DNA vaccin (dat de aanmaak van meerdere antigenen stimuleert) tegen tuberculose. Zo kon in vivo de long-immunisatie bestudeerd worden. Deze toediening bleek een sterkere immuunrespons teweeg te brengen dan met intramusculaire toediening. Associatie van het DNA vaccin aan chitosan nanodeeltjes verbeterde eveneens de imuunrespons. Met name deze drager is een veelbelovende manier gebleken van het toedienen van vaccins.
Er is voor het eerst aangetoond dat de toediening van DNA vaccins in de longen de immuunrespons verhoogt. Het lijkt erop alsof er 'naaldloze' alternatieven zijn voor de normale immunisatie tegen infectieziekten. "De immuunrespons is minstens even goed, zoniet beter dan bij bestaande methoden," zegt Bivas-Benita. "De uitdaging is nu om slimme dragers en orgaan-specifieke toedieningsvormen te ontwerpen, aangezien het voor elk pathogeen anders zal zijn. Zowel voor immunologen als farmacologen en technologen is er dus nog veel werk te verrichten."
NVFW Thesis Award
De NVFW Thesis Award wordt toegekend aan het beste proefschrift op het gebied van farmaceutische wetenschappen. Het winnende proefschrift van Dr. Maytal Bivas-Benita is getiteld Pulmonary vaccine delivery: carrier systems for pulmonary application of Mycobacterium tuberculosis DNA vaccines for induction of enhanced immune responses. Zij voerde haar onderzoek uit bij de afdeling Drug Delivery Technology van de Universiteit Leiden in samenwerking met de groep van prof. dr. Tom Ottenhoff van het LUMC.
De jury, bestaande uit Chris Kruse (Solvay Pharmaceuticals), Ben Westerink (Rijksuniversiteit Groningen), Frans Nijkamp (Universiteit Utrecht) en Meindert Danhof (Universiteit Leiden) kreeg meerdere excellente proefschriften toegestuurd. Die werden beoordeeld op originaliteit en kwaliteit van het onderzoek, helderheid van de presentatie en het belang van de resultaten. Ondanks het hoge niveau van alle ingestuurde proefschriften was de jury unaniem in haar oordeel. Jurylid Chris Kruse zegt: "Alle leden waren onafhankelijk van oordeel dat het proefschrift van mevrouw Bivas-Benita de beste is." Promotor prof dr. Hans Junginger en copromotor prof. dr. Gerrit Borchard zijn trots op hun promovenda. "Eerlijk gezegd dachten we bij de start van haar onderzoek niet dat ze het voor elkaar zou krijgen. Maar het is haar toch gelukt. Bovendien is haar presentatie heel helder," zegt Junginger.
Maytal Bivas-Benita promoveerde in 2005. Momenteel werkt zij als post-doc aan Harvard Medical School in Boston (VS) in de groep van prof. dr. Norman Letvin (Department of Viral Pathogenesis, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston). Zij onderzoekt daar nieuwe toedieningsvormen en toepassingen van DNA vaccins tegen HIV. Maytal weet nog niet wat ze met de prijs, €750 die ter beschikking is gesteld door Octoplus, gaat doen. "Ik ben verrast door het winnen van de prijs en heb er nog helemaal niet bij stilgestaan," zegt ze.
Dit artikel is gepubliceerd in Conceptuur nr. 49, december 2006.
