Met je knie kan van alles misgaan. Je meniscus scheurt of het gewricht is versleten. Of je krijgt een ongeluk waardoor een stuk van het bot is verbrijzeld. Repareren gebeurt in dat geval doorgaans door wat bot weg te nemen van de heup of kin en in het gat te brengen. Die botcellen gaan weer groeien en het defect geneest.
Groot nadeel van deze methode is dat je niet zomaar grote hoeveelheden bot ergens kunt wegschrapen. “De patiënt heeft daar veel pijn aan en als je teveel wegneemt verplaats je het probleem alleen maar”, vertelt Pamela Habibovic. Zij werkt aan de universiteit van Maastricht aan een alternatief. 'Wij ontwikkelen slimme materialen die ter plekke in het lichaam cellen aantrekken en aanzetten tot groei, zodat een biopt afnemen bij de patiënt niet meer nodig is.”
Habibovic ontdekte dat calciumfosfaat osteoinductief is, wat inhoudt dat het stamcellen kan aanzetten tot het vormen van botcellen en het laten groeien van botweefsel. “Tot nu toe werd gedacht dat alleen een eiwit zo'n complexe functie kan vervullen. Maar wij hebben laten zien dat het ook met een synthetisch materiaal kan.”
Grote voordelen: calciumfosfaat is goedkoop en in grote hoeveelheden te maken, dus ook voor grote botdefecten geschikt. Een nadeel is echter dat het erg bros is. “Grotere sterkte kun je bereiken door een combinatie van materialen, bijvoorbeeld door calciumfosfaat te mengen met collageen of polymeer. Maar polymeer is weer minder bioactief in het bot, zodat minder snel cellen worden aangemaakt. Je sluit dus een compromis tussen mechanische sterkte en bioactiviteit,” legt Habibovic uit.
 
Composiet
Dirk Grijpma van de Universiteit Twente is polymeerchemicus en onderzoekt dergelijke combinaties van materialen. Hij maakte een flexibel schijfje van een polymeer waarin calciumfosfaat is gemengd. Dat schijfje is geschikt om de bodem van een oogkas mee te repareren wanneer die gebroken is, bijvoorbeeld door een harde aanvaring met een bal. Hij liet zien dat er door de combinatie van een polymeer en calciumfosfaat inderdaad, wanneer je het implanteert in een schapenoog, botcellen op het schijfje groeien.
Grijpma ontwikkelde een variant op de polymeren die in allerlei toepassingen van tissue engineering worden gebruikt. Bij tissue engineering gaat het erom het lichaam te stimuleren om zelf nieuw weefsel te maken op de plek van een defect. Dat gebeurt door een drager in de vorm van het defect te maken en te implanteren, waarna nieuwe cellen moeten gaan groeien. De cellen bevolken op termijn het hele defect. De drager degradeert en verdwijnt.
Die drager, ook wel scaffold genoemd (Engels voor steiger), is meestal van biodegradeerbaar polymeer zoals polycaprolacton (PCL), polymelkzuur (PLA) of polyglycolzuur (PGA), of copolymeren daarvan. Daarvan wordt al tientallen jaren oplosbaar hechtdraad gemaakt. Deze stoffen zijn dus veilig en goedgekeurd voor medisch gebruik, legt Grijpma uit. Maar deze polymeren hebben ook hun nadelen. Polyglycolzuur is erg gevoelig voor hydrolyse, polycaprolacton degradeert veel te langzaam en alle drie leveren ze zure afbraakproducten waardoor de kans bestaat dat mineralen in het bot oplossen. “Het polymeer dat ik voor mijn promotieonderzoek maakte, leek mij veel geschikter.”
Grijpma's verbinding is poly(trimethyleencarbonaat) (PTMC). Het vormt de onschadelijke afbraakprodukten 1,3-propaandiol, koolzuur en water. Ook polycarbonaten worden al gebruikt als afbreekbaar hechtdraad en zijn dus goedgekeurd voor medisch gebruik. PTMC bleek tevens oppervlakte-erosie te vertonen. Grijpma legt het voordeel daarvan uit: “Alle bekende biodegradeerbare polymeren vertonen bulkhydrolyse. Het materiaal brokkelt daarbij af en is al vrij snel bros. PTMC wordt enkel door macrofagen in het lichaam laagje voor laagje afgebroken met enzymen. De sterkte blijft dus gedurende de degradatie gelijk.”
 
Nieuwe meniscus
Maar PTMC is voor veel meer toepassingen geschikt, zegt Grijpma. Ook om de meniscus van een knie te repareren. Grijpma maakte de halfronde vorm van een meniscus van PTMC (zonder calciumfosfaat) met behulp van stereolithografie. Met deze techniek wordt steeds een dun laagje van een vloeibaar monomeer belicht. Het licht valt door een raster dat aangestuurd wordt door een computer. Het monomeer is lichtgevoelig en zal polymeriseren op de belichte delen. Die worden hard, de rest spoelt weg. Daarna wordt het volgende laagje aangebracht en belicht. Zo bouw je laagje voor laagje een driedimensionale structuur op die in de computer ontworpen is. Grijpma onderzoekt nu of er op de op deze manier gebouwde meniscus-scaffold cellen groeien.
De meniscus is een populair onderwerp voor onderzoekers. Peter Dubruel van de Universiteit Gent heeft er ook een scaffold voor gemaakt. Dubruel gaat wel uit van de standaard polyesters zoals PCL, PLA en PGA en modificeert de verbindingen aan het oppervlak om te zorgen dat er cellen op groeien. Het idee is om het oppervlak van het polymeer te laten lijken op de extracellulaire matrix, de structuur waarin cellen ingebed zitten. Dat bestaat voornamelijk uit collageen. De onderzoekers gebruiken meestal gelatine, gewonnen uit collageen, als ‘coating’ voor de polymeerscaffold.
Dubruel maakt eerst met een 3D-printer een scaffold van bijvoorbeeld polycaprolacton in de juiste vorm. Bij 3D-printen wordt het polymeer eerst verwarmd waardoor het smelt. Het vloeibare goedje wordt door een naald geëxtrudeerd. Die naald beweegt over een oppervlak zoals een inkjetprinter. Het polymeer stolt wanneer het het oppervlak raakt. Zo wordt laagsgewijs een driedimensionale structuur opgebouwd. Door een behandeling met argon en zuurstof brengt de onderzoeker vervolgens peroxides en hydroperoxides aan op de polyesterketens van de scaffold. Die laat Dubruel dan achtereenvolgens reageren met een radicaalinitiator en met een vinylverbinding. Aan het andere uiteinde van deze vinylverbinding bevinden zich amines. Die laat men vervolgens weer reageren met de carbonzuurgroepen uit gelatine, zodat de scaffold uiteindelijk bedekt is met een laag gelatine.
Dit materiaal wordt momenteel in vivo getest op celgroei, vertelt Dubruel. “Uit de testen blijkt dat volledige ingroei van cellen in de 3D-structuur nog een probleem is. Maar we hebben nu een tweede generatie scaffolds waarbij de poriën meer met elkaar verbonden zijn. Cellen kunnen op deze manier makkelijker door de hele structuur groeien. Voorheen waren het afgesloten kanalen. Hiermee zou het probleem verholpen moeten zijn.”
 
Andere taal
De onderzoekers werken allen nauw samen met artsen en chirurgen. Die komen met een vraag uit de praktijk naar de onderzoekers, bijvoorbeeld een sterkere drager of eentje die sneller degradeert. “Wij hebben alle tools in handen om die problemen aan te pakken”, zegt Grijpma. “Ik maak gebruik van bekende chemische reacties en een slimme keuze van monomeren.”
Ook Dubruel is overtuigd van de mogelijkheden van de chemie en ziet daar geen beperkingen. “Je kunt het zien als een meccano-bouwdoos. Door bouwstenen te combineren, kun je polymeren de gewenste eigenschappen geven. De uitdaging ligt in de stap van het lab naar de praktijk. Vaak is er een verschil in resultaten tussen in vitro- en in vivo-tests. Ook is er een patiëntspecifieke reactie op deze implantaten. Bovendien is de transfer van een chemische naar een medische setting nog voor verbetering vatbaar. We moeten elkaars taal nog beter leren spreken.”

Dit artikel is gepubliceerd in C2W18 - 24 oktober 2014, en in MeMo no 2, maart 2015.