De digitale toekomst van bioprocessing
Bastienne Wentzel


8 juni 2018, MeMo

Ook de bioprocesindustrie ontkomt niet aan vergaande digitalisering. Daarbij gaat het niet alleen om het vervangen van de lokale pc door webbased applicaties. Alle onderdelen van het proces worden gekoppeld en geautomatiseerd. Snellere en betere processen tegen lagere kosten zijn het resultaat.

(Dit artikel verscheen als partnercontent in C2W6, juni 2018)

Er is veel aan het veranderen in de industrie. We bevinden ons in de vierde industriële revolutie, of Industrie 4.0. Dat is de trend van toenemende automatisering en digitalisering in industriële fabricage. Het Internet of Things (IoT), de cloud, kunstmatige intelligentie en machine learning zijn er belangrijke onderdelen van.
Voor bioprocessing en voor het lab gaat het dan om het koppelen van apparatuur, sensoren en reactoren. De automatisch verzamelde data wordt gebruikt om voorspellingen te doen en het proces te optimaliseren.
Een manier is het maken van een ‘digital twin’, zegt Sampath Kandala, director digital product management & partnerships bij GE Healthcare. Daarbij wordt continu data verzameld bijvoorbeeld van een bioreactor in bedrijf. Met deze data, zoals temperatuur, pH, roersnelheid enzovoort wordt een model getraind met behulp van mechanistische en statistische modellen en machine learning. “Deze digitale tweeling kan veel beter voorspellen hoe het proces loopt. Je kunt bijvoorbeeld inzicht te krijgen in celdichtheid, product titer of glucose en lactose consumptie. Afwijkingen in het proces kun je hiermee veel eerder detecteren,” legt Kandala uit.
GE Healthcare heeft al een digitale tweeling staan van een single-use mixer op productieschaal en er wordt een prototype tweeling van een bioreactor getest. De implementatie zal nog wel even duren, denkt Kandala, vooral vanwege de hoge investeringen. Maar er zijn grote voordelen voor producenten: “De verzamelde data kan worden gebruikt om geneesmiddelontwikkeling en productieprocessen te versnellen.”

Koppelen van systemen
De laatste jaren is vooral veel vooruitgang geboekt op het gebied van het koppelen en automatiseren van systemen. Voorheen werd elk apparaat door een eigen programma bestuurd. Dat was speciaal door de fabrikant geschreven en produceerde zijn eigen rapporten, bijvoorbeeld in excel of in een eigen formaat. Dat is aan het veranderen, signaleert Bert Lindemulder, manager bij Infors Benelux. “Steeds meer apparaten worden geïntegreerd in het bioproces. Data wordt centraal verzameld en de software die alles aanstuurt is steeds vaker webbased. Daardoor wordt het veel makkelijker om samen te werken met grote groepen, ook internationaal.” Infors ontwikkelde bijvoorbeeld het Eve softwarepakket dat niet alleen de eigen bioreactoren, maar ook die van de concurrenten en allerlei soorten schudders, sensoren en analyseapparatuur kan aansturen.
Ook Erik Kakes, sales- en marketingdirecteur bij Applikon Biotechnology ziet de voordelen van zo’n gekoppeld systeem: “Tien jaar geleden had ieder apparaat zijn eigen pakket. Het was één ding om een kweek te kunnen maken, maar een laborant was wel meer dan de helft van zijn tijd kwijt om alle data te analyseren. Nu bieden wij via Lucullus PIMS (Process Information Management System) alles in één pakket.”
Het is belangrijk dat dit soort data toegankelijk is met gebruiksvriendelijke software, zegt Jahir Kololli, product manager bij Hamilton. “Klanten vragen niet om de software zelf, die vragen om een oplossing. Ze willen bijvoorbeeld eenvoudig het proces kunnen vastleggen en troubleshooten. Onze ArcAir software ondersteunt het proces. Het stelt de operator beter in staat om naast meetwaarden diagnostische gegevens uit te lezen. Daardoor kan hij beter anticiperen op veranderingen en daarmee onnodige downtime voorkomen. Daarnaast wordt met de offline calibratie-tool het voorbereiden van een experiment aanzienlijk verkort en vereenvoudigd. De software ziet er hetzelfde uit op een pc, laptop, tablet of mobiel zodat je er niet steeds opnieuw aan hoeft te wennen. Het opstarten van een experiment is versimpeld van tien stappen tot slechts vier.”

Snel opschalen
Een ander groot voordeel van de geïntegreerde software ligt op het vlak van procesoptimalisatie, zegt Lindemulder. “Gebruikers willen eenvoudig een experiment kunnen ontwerpen en plannen. Ook procesoptimalisatie hoort daarbij.” De software helpt bij het ontwerpen van een serie experimenten waarbij diverse parameters worden gevarieerd. De processen worden automatisch geanalyseerd en er rolt een rapport uit met het optimale proces.
Deze optimalisatie werkt met de nieuwe software oplossing, V-Control (ontwikkeld in samenwerking met Emerson op basis van DeltaV software), ook tussen het lab en de productieplant, vertelt Kakes. “Een industriëel softwarepakket is traditioneel veel gecompliceerder en daarmee veel duurder dan voor het lab. De voornaamste reden daarvoor is dat in productie veel meer veiligheid moet worden ingebouwd. Alle systemen zijn daarom dubbel uitgevoerd en data moet veilig worden opgeslagen.” Het V-Control pakket van Applikon is qua bedienbaarheid gelijk gemaakt voor lab en productie. Daardoor kan een proces dat in het lab is ontwikkeld direct voor productie worden opgeschaald, zonder verrassingen. “De recepten zijn hetzelfde. Daardoor kun je heel snel van het lab via pilot plant naar productie. Dat scheelt veel tijd voor onze klanten. Verbeteringen uit het lab kun je ook direct in productie uitproberen, omdat de software dat ondersteunt.”
Doordat de software alle data centraal opslaat en analyseert wordt probleemoplossing ook veel eenvoudiger. Alle gegevens van de processen zitten namelijk in hetzelfde systeem. Als er iets fout gaat in productie, kan eenvoudig worden nagegaan waar de verschillen zitten met het labexperiment dat wel goed gaat. Deze zogeheten audit trail en traceability zijn dus van groot belang, met name voor biomaterialen die volgens GMP en FDA moeten worden geproduceerd, zoals geneesmiddelen en vaccins. Lindemulder zegt: “Alle veiligheidsmaatregelen zijn in de software gebouwd. Alles wordt gelogd en je kunt bepalen wie welke toegang krijgt.“
Flexibele labs zoals het FlexFactory biomanufacturing platform van GE Healthcare zijn mogelijk geworden dankzij automatisering in combinatie met single-usetechnologie, zegt Kandala. “Gecombineerd met een automatiseringsplatform is monitoring en controle van het proces en datamanagement veel eenvoudiger en kunnen we voldoen aan de regels voor audit trails van de FDA.”

Cellen in de gaten houden
Ook de cellen in bioreactoren worden steeds beter in de gaten gehouden. Werd de voortgang van het proces in een bioreactor tien jaar geleden nog voornamelijk gevolgd met een pH-meter, een zuurstofsensor en een thermometer, de laatste jaren zijn geavanceerde technieken gemeengoed geworden. Zo zijn bioreactoren voorzien van een HPLC, een IR- of een Raman-detector die in-line chromatogrammen of spectra meet. Een microscoop of andere imagingtechniek houdt de vorm van de cellen in de gaten en telt hoeveel er zijn. Zo biedt Ovizio, een spin-offbedrijf van de Vrije Universiteit van Brussel, een imagingsysteem voor het automatisch tellen en analyseren van cellen en de kwaliteitscontrole daarvan. Een biomassasensor meet hoeveel cellen er nog in leven zijn in de reactor.
Al deze mogelijkheden zorgen voor een veel betere controle over het bioproces. In plaats van dat je het product maakt en pas de kwaliteit controleert als het proces is afgerond, kun je tijdens het proces al zien dat de kwaliteit voldoet aan de normen en je kunt eerder bijsturen als er iets niet klopt. Daarvoor is wel meer nodig dan alleen een pH- of een zuurstofmeting. Direct na het proces is al duidelijk dat het product, zoals een vaccin, aan de kwaliteitsnorm voldoet. Het product kan dus veel eerder op de markt worden gebracht. Dat scheelt kosten, maar voor bioproducten is een snelle time-to-market extra belangrijk. Veel van deze producten zoals vaccins zijn maar beperkt houdbaar. Hoe sneller ze op de markt komen, hoe langer er tijd is om ze te verkopen en gebruiken.

Ontwikkelingen in sensoren
Naast deze nieuwe mogelijkheden valt er ook nog veel te ontwikkelen aan de traditionele sensoren, vertelt Kololli van Hamilton. “Onderhoud aan pH-sensoren wordt steeds belangrijker omdat de kwaliteit en de levensduur sterk zijn verbeterd.” Veel klanten weten nog niet dat in het verlengde daarvan veel geld kunnen besparen, denkt Kololli. “pH is pH, denken de meesten. Maar het onderhoud van een pH-sensor is duur. Daarnaast denken veel klanten nog dat ze voor elke sensor een transmitter moeten installeren.” Een transmitter is de versterker die het analoge signaal vertaalt naar een digitaal signaal dat de software begrijpt. Calibratie en het genereren van rapporten kost veel tijd en daarmee geld, legt Kololli uit. Daarom ontwikkelde Hamilton de digitale ARC sensor met geïntegreerde transmitter en schreef Hamilton een brochure om klanten voor te rekenen dat ze bijna de helft kunnen besparen op hun pH-sensor. “Het is onze taak om klanten te informeren hierover. De pH-meting zelf is niet zoveel meer aan te verbeteren, maar deze kostenbesparing wordt steeds belangrijker.”
Sensoren worden ook steeds meer ontwikkeld speciaal voor single-use. Daarbij is de optische sensor in opkomst. Vooral voor zuurstofmetingen werkt dat goed. De meting is gebaseerd op fluorescentie. Het fluorofoor, het deel van de sensor dat de fluorescentie meet, zit aan de binnenkant van de single-use zak en is bestand tegen gammastraling voor sterilisatie. De elektronica wordt aan de buitenkant van de zak aangesloten en hergebruikt. Kololli legt uit: “Je ziet dat de optische sensoren de klassieke polarisatiesensoren op dit gebied langzaam aan het verdringen zijn, omdat de meting sneller is en bij lage concentraties zuurstof ook nauwkeuriger dan een klassieke zuurstofsensor. Ook Hamilton werkt aan deze speciale sensoren. Zo ontwikkelden zij naast een optische zuurstofsensor een single-use pH-sensor, de OneFerm. Deze heeft een single-use glazen elektrode in de reactorzak. De kostbare elektronica zit buiten de zak en wordt steeds opnieuw gebruikt.
Kakes van Applikon zegt: “Met de opkomst van single-use krijgt deze ontwikkeling een push. Maar deze sensoren worden ook ontwikkeld voor kleinere reactoren, micro-reactoren. Dat is ook een trend. Continue processen zijn al kleiner dan batchprocessen. Productieprocessen voor celtherapiëen zijn nog kleiner en er is meer variatie mogelijk.” Daarnaast is de concentratie van cellen in de reactoren steeds hoger, een zogeheten hoge titer of celdichtheid, zodat een bij een batch of proces meer product ontstaat.