E. coli, de bekende darmbacterie, die rent en buitelt om zoveel mogelijk voedingsstoffen binnen te krijgen. Je hebt gelijk een beeld. Maar hoe doen ze dat, deze eencellige organismen? Hoe weet een bacterie dat het voedsel op is en waar hij heen moet voor meer? Daaraan ligt een complex signaleringsproces ten grondslag op basis van eiwitten en receptoren.
Pieter Rein ten Wolde, groepsleider Biochemical networks bij AMOLF, bestudeert deze processen al vele jaren, met behulp van theorie en computersimulaties. Onlangs kreeg hij een ERC Advanced Grant toegekend, een grote Europese beurs met 2,5 miljoen euro aan onderzoeksgeld, om dit onderzoek voort te zetten.
Want E. colibacteriën, net als gistcellen, weten niet alleen hoeveel voedsel er in hun omgeving is, maar ze kunnen ook voorspellen hoe die voorraad verandert in de toekomst. Althans, dat denkt Ten Wolde. “De structuur, ofwel topologie, van E. coli en van gistcellen is zo opgebouwd dat het heel goed zou kunnen,” zegt hij. “En onze eerste berekeningen zijn veelbelovend, dus het zou mij verbazen als het niet zo is. Maar het blijft fundamenteel onderzoek.”

Meten is weten
Cellen moeten hun omgeving waarnemen om te kunnen besluiten of ze moeten delen, groeien of verplaatsen. De eencellige E. colibacterie heeft daarvoor een laag receptoren aan de buitenkant waaraan bijvoorbeeld voedingsstoffen kunnen binden. Bindt er weinig of juist veel van zo'n stof, dan verandert er iets binnenin de cel zodat er actie wordt ondernomen. De zweepstaartjes van de cel, de flagella, bewegen bijvoorbeeld zo dat de cellen rechtdoor rennen of juist een andere kant op buitelen, om zoveel mogelijk voedsel te vinden. Deze hele keten van reacties kost de cel veel energie, het heeft dus zin om goed te weten wat je moet doen als cel.
Ten Wolde rekende enkele jaren geleden uit wat er precies nodig is voor de cel om optimaal te kunnen reageren op zijn omgeving. “We wilden weten hoe betrouwbaar een cel zijn omgeving kan meten. Dat wisten ook biologen nog niet,” legt hij uit.
Het bleek belangrijk om precies de juiste verhouding tussen receptoren en signaalstoffen (eiwitten) te hebben voor een gegeven meettijd. Meer eiwitten of receptoren verbetert de precisie van de meting niet altijd, de keten is zo sterk als de zwakste schakel.
“Ons model was destijds nieuw en opzienbarend,” zegt Ten Wolde. “Modellen worden meestal gevoed meetdata en door middel van fitten geoptimaliseerd. Wij deden het andersom: wij gingen ervan uit dat het systeem geoptimaliseerd is om informatie zo efficiënt mogelijk te verwerken en ontwikkelden op basis daarvan een model. We gebruiken daarbij ideeën uit de statistische fysica en informatietheorie. Na een vergelijking met experimentele data bleken E. colibacteriën inderdaad op deze manier te functioneren.”

Toekomst voorspellen
Nu voegt Ten Wolde een aspect aan deze modellen toe. “Wanneer voedsel opraakt moet een cel doorgaans een heel ander metabool netwerk activeren. Het kost tijd voor de cel om zich aan te passen. Het zou dus zinvol kunnen zijn om de veranderingen te voorspellen. We willen graag weten of en hoe nauwkeurig cellen de toekomstige signalen kunnen voorspellen.”
Voor dit onderzoek ontvangt Ten Wolde de ERC-beurs. Hij start niet alleen met drie theoretische projecten, waarin hij nieuwe theorieën en modellen zal ontwikkelen voor deze hypothese, maar werkt ook samen met twee experimentele groepen: binnen AMOLF met de Systems Biology groep van Tom Shimizu en daarbuiten met Peter Swain van de universiteit van Edinburgh (VK).
Experimenten met levende cellen waaronder gist en E. coli, moeten uitwijzen of de nieuwe voorspellingen kloppen. “De grootste uitdaging is ruis. Cellen meten signalen via chemische reacties en dat zijn kansprocessen. Er zit veel ruis in cellulaire meetsystemen. Dat maakt deze experimenten intrinsiek moeilijk. Bovendien zal het een hele kunst worden om de echte biochemische ruis in het systeem van de experimentele ruis in de metingen te onderscheiden. De experimenten zijn echt heel lastig, dat wordt aanpoten. Maar het is niet voor niks fundamenteel onderzoek. De lat moet hoog liggen.”

De waarde van fundamenteel onderzoek
Ten Wolde is heel blij met het Europese geld, maar tegelijk bezorgd over het gebrek aan Nederlandse fondsen voor dit soort fundamenteel onderzoek. “Onderzoek zonder concrete toepassing staat onder druk. Het is inderdaad heel moeilijk te voorspellen wat het fundamenteel onderzoek zal opleveren. Maar dat geldt voor toegepast onderzoek vaak ook. Alle grote veranderingen zijn begonnen met fundamenteel onderzoek. Wie weet zal ons onderzoek aan gistcellen ertoe leiden dat in de voedingsmiddelenindustrie en de biotechnologie men deze cellen sneller kan laten groeien.”

Dit artikel werd gepubliceerd in AMOLF News magazine, juli 2020