Om een onzekere toekomst het hoofd te bieden kun je maar het beste met zo veel mogelijk rekening houden. Dat geldt niet alleen voor mensen maar ook voor celpopulaties. Ook die wedden het liefst niet op één paard. Zolang er geen bijzondere prikkels zijn moet de populatie eigenlijk raden wat de toekomst brengt en is het gunstig om een grote diversiteit in de populatie te hebben zodat er altijd een paar zijn die goed reageren. “Maar dat verandert zodra er zich prikkels aandienen, ” zegt Tom Shimizu. “Dan heeft raden geen zin en kunnen cellen beter op hun zintuigen vertrouwen. Het blijkt dat celpopulaties deze nieuwe informatie gebruiken om hun aandacht te richten op een bepaalde prikkel, zodat de hele populatie gezamenlijk kan reageren.”

Kansen spreiden
In de biologie is dit zogeheten bet hedging ofwel gespreid wedden zelfs een bekend begrip. Celpopulaties doen, net als mensen, aan het spreiden van kansen. Ze passen deze spreiding aan een veranderende omgeving aan. Dat lijkt op het gedrag van handelaren op de beurs. Zolang onzeker is welke richting de aandelen op bewegen, is het verstandig om er veel verschillende in je mandje te hebben. Zijn er signalen dat er iets verandert op de beurs, dan pas je snel je aandelenpakket daarop aan.
Celpopulaties kunnen hun kansen spreiden door diversiteit te creëren. Cellen 'ruiken' door middel van receptoreiwitten op het celoppervlak. Door het type en de hoeveelheid receptoreiwitten aan te passen reageert elke cel net even anders op prikkels en zijn hun overlevingskansen gespreid. Een belangrijke vraag is hoe snel een populatie deze diversiteit kan veranderen.

Snel, sneller, snelst
Enkele jaren geleden werd duidelijk dat cellen niet alleen diversiteit in de populatie creëren door evolutie maar ook door genexpressie. Dat proces duurt minuten of uren. Dat is al een stuk sneller dan evolutie, maar het is nog steeds niet snel genoeg om goed te reageren op een directe verandering in de omgeving.
Tot hun verrassing ontdekten Shimizu en collega's onlangs dat een populatie van de E. coli bacterie die diversiteit juist heel snel kan sturen. In een prikkelarme omgeving zonder signalen van voedsel of gevaar, is de diversiteit groot. In een prikkelrijke omgeving wordt de spreiding in die diversiteit tien keer kleiner. Veel meer cellen specialiseren zich, door niet de eiwitten zelf maar de vorm of chemische toestand van de eiwitten te wijzigen. Deze veranderingen gebeuren in een paar seconden.

Levende cellen meten
Shimizu is niet alleen enthousiast over de resultaten, maar ook over de nieuwe microscopische techniek die voor dit onderzoek is gebruikt. Het gaat om single-cell FRET, een techniek waarbij je de activiteit van moleculaire netwerken in levende cellen stuk voor stuk kan meten met licht. “We kijken als het ware in het brein van de bacterie” legt Shimizu uit. “Dat kon al voor grotere cellen, maar kleine cellen zoals bacteriën was een uitdaging.” Deze techniek is ontwikkeld in de groep van Shimizu op AMOLF, door voormalig promovendus Johannes Keegstra en postdoc Keita Kamino. De eerste resultaten werden drie jaar geleden gepubliceerd. Kamino, die dit nieuwe onderzoek leidde en voortzette aan de Yale universiteit, verbeterde de techniek door een manier te vinden om de cellen heel snel een prikkel te geven en deze weer weg te nemen. Dat moet binnen een seconde, omdat de reactie van de cellen daarop ook in de orde van seconden plaatsvindt. Daarvoor ontwikkelde Kamino een microfluïdische chip, een klein compartiment met kanalen waardoorheen een vloeistof kan worden geleid waaraan de levende cellen worden blootgesteld.

Breed toepasbaar
“Zonder deze nieuwe technieken was dit onderzoek niet mogelijk,” zegt Shimizu. “De resultaten zijn niet alleen in het onderzoek naar deze specifieke bacterie belangrijk. Het concept dat een celpopulatie zijn diversiteit aanpast door eiwitinteracties en met name de snelheid waarmee dat gebeurt is breed terug te vinden in de biologie. Denk bijvoorbeeld aan de behandeling van kanker. Tumorcellen zijn zeer divers. Als je meer weet over hoe die diversiteit tot stand komt en vooral hoe snel tumorcellen zich kunnen aanpassen, dan kan dat belangrijke aanwijzingen geven over de effectiviteit van geneesmiddelen.”

K. Kamino, J.M. Keegstra, J. Long, T. Emonet, T.S. Shimizu, Adaptive tuning of cell sensory diversity without changes in gene expression, Science Advances, 13 November (2020).

Dit artikel is gepubliceerd in AMOLF News, december 2020, p20-21.