Tumorcellen kunnen soms ontsnappen aan de afweercellen van de stamceldonor omdat deze T-cellen uitgeput raken. Een groep eiwitten die PD-L1 en PD-L2 heten zijn daarbij betrokken. Zij remmen de werking van de anti-tumor-T-cellen. Harry Dolstra en Willemijn Hobo van het Radboudumc toonden al eerder aan dat de T-cellen weer geactiveerd kunnen met behulp van dendritische cellen. De onderzoekers maakten nu deze dentritische cellen nog krachtiger door de remmende eiwitten eraf te knippen.

Gemodificeerde dendritische cellen
Hobo legt uit: "Dendritische cellen zijn de 'generaals van het immuunsysteem' die afweercellen, de zogenoemde killer-cellen, aansturen om onder andere tumoren te doden." Hobo modificeerde dendritische cellen (DC's) zodanig dat ze voorkomen dat de remmende PD-L1 en PD-L2 eiwitten worden aangemaakt. In dit geval kregen de DC's extra gereedschap mee in de vorm van een specifiek stukje RNA. "Dit siRNA is een moleculair schaartje dat het recept voor het maken van de remmende eiwitten in stukken knipt en onleesbaar maakt voor de cel," legt Hobo uit.
In het laboratorium bleek dat deze innovatieve gemodificeerde DC's inderdaad minder afweerremmende eiwitten aanmaken en zo de activiteit van de T-cellen stimuleren. De onderzoekers ontwikkelden een DC-vaccin hiervan. Ze lieten zien dat het vaccin in vitro en in proefdieren de killer-cellen (T-cellen) stimuleert die de tumorcellen opsporen en doden.
Een ZonMW-subsidie hielp de onderzoekers vervolgens om de klinische studies te starten die nodig zijn om patiënten uiteindelijk te kunnen helpen met dit vaccin. Het belangrijkste doel van dit translationele onderzoek was laten zien dat het haalbaar is om het klinische vaccin te maken en dat het veilig is voor patiënten.

Haalbaar en veilig
Een belangrijk deel van het onderzoek ging naar het veilig produceren van het vaccin volgens het GMP-protocol. Daarom ontwikkelden ze in een cleanroom een GMP-compatibele methode voor de transfectie (inbrengen) van RNA in de dendritische cellen.
Dolstra vertelt: "Het implementeren van het GMP-productieproces heeft veel meer tijd gekost dan we dachten. Dan gaat het om de financiën en het afsluiten van contracten, maar ook om het speciaal laten maken van reagentia volgens de eisen die gesteld worden bij klinische toepassing. Daar hebben we veel van geleerd wat we bij andere projecten kunnen toepassen." Dolstra is blij met de goede samenwerking die hij in deze fase had met hematologen van het Radboudumc, UMC Groningen en UMC Utrecht. "Daardoor konden we veel sneller patiëntenstudies uitvoeren. Om resultaten te versnellen moet je veel meer samenwerken."
De tweede stap was het aantonen dat het vaccin veilig is voor mensen. Daarvoor kregen tot nu toe tien patiënten drie doses van het vaccin. "Ze kregen slechts hele milde bijwerkingen, een dagje koorts of niet fit. Het vaccin is dus veilig en de reactie toont ook aan dat het iets doet. We zijn nu de anti-tumor immuunrespons van deze patiënten aan het evalueren," aldus Hobo.

Vaccin 2.0 voor patiënten
Momenteel ontwikkelen de onderzoekers een 'vaccin 2.0' waarmee de studie zal worden voortgezet. Dit is een verbeterde versie van het DC-vaccin dat niet alleen T-cellen activeert maar ook een ander soort afweer-killer-cellen, de NK-cellen. Traditioneel worden dendritische cellen uit een bepaald type witte bloedcellen gekweekt, de monocyten. De nieuwe methode bestaat uit het kweken van zogeheten plasmacytoide en myeloide dendritische cellen uit stamcellen van de donor. Dolstra zegt: "We moeten nu wel weer opnieuw de studies doen die aantonen dat het vaccin haalbaar en veilig is. Opzetten van het klinische productieprotocol hiervoor dat GMP-compatibel is duurt ongeveer een a twee jaar. Daarna kunnen we de fase I/II-studie gaan doen waarbij we de effectiviteit bij patiënten testen."

Dit artikel werd gepubliceerd op de website van ZonMW Translationeel Onderzoek in maart 2022.